《临床荟萃》2007年10月20日第22卷第20期
生长激素缺乏症（Growth hormone deficiency，GHD）是一组多因素引起的内分泌疾患，临床表现多样，可累及各年龄段人群。过去，人们较多致力于儿童GHD的诊治，忽略了成人GHD所引起的机体组分改变及功能紊乱。近年来，美国和大部分欧洲国家已相继批准重组人GH(rhGH)替代治疗成人GHD，并取得良好疗效。下文发表的是我们三年前书写的综述性章。
一、发病率及病因
成人GHD的确切发病率尚不清楚。据英国的调查，本病在人群中的患病率约为1/10000－1/5000。其主要病因包括：（1）先天性：可为单一GH缺乏，或由于垂体前叶功能减退所致多种垂体激素缺乏。(2)获得性：是成人GHD的主要病因，多见于垂体或蝶鞍旁肿瘤，其次为头颅外科与放射治疗，也可由垂体缺血坏死、感染或白血病细胞浸润等引起。（3）特发性：包括自身免疫性垂体炎以及老年器官功能退化引起的GH分泌下降。
二、病理生理改变
1、身体组分
由于GH能增加肌肉组织合成，促进脂肪组织尤其是内脏脂肪分解，因此， GHD者可表现为体脂量增加、肌肉量减少，体重明显增加，腰/臀比例增大，多呈中心型肥胖，儿童起病者尤为明显。由于中心型肥胖时脂肪组织中的游离脂肪酸能抑制垂体GH分泌细胞，导致GH分泌减少。通过减轻体重则能增加GH的自发性分泌。此外，成人GHD患者总体液量降低，主要是细胞外液减少，并可伴有红细胞数量下降。
2、骨代谢
GH及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是促进骨骼生长的重要因素。已证实GH在骨线性生长完成后还能继续提升骨量。成人GHD者骨转换减少，骨密度（BMD）多有不同程度降低，易发生骨质疏松症及骨折。但最近125例严重成人GHD患者骨代谢的研究显示，明显骨量下降仅见于年轻患者（＜30岁），而中老年病人下降不显著，推测GHD患者BMD的变化可能受GHD程度、年龄等多种因素影响，但确切机制尚待阐明。
3、心血管系统及代谢改变
GH能增强心肌收缩力及心输出量，并影响脂类和碳水化合物的代谢。成人GHD患者心脏体积缩小、心肌组织减少，心肌收缩力、心室充盈量及每搏输出量下降。患者还常伴有血总胆固醇、甘油三酯、低密度和极低密度脂蛋白（LDL、VLDL）增高，高密度脂蛋白（HDL）下降，胰岛素抵抗和糖耐量异常，显著增加大动脉粥样硬化和心脑血管事件发生的风险。另外，成人GHD患者存在血管内皮细胞功能紊乱，动脉反应减低，静脉系统发育不良，组织灌注量明显下降。并可出现皮肤萎缩、干燥，汗腺发育差，体温调节障碍及四肢末梢循环不良等。
4、肌肉组织及运动能力
GHD患者可表现为肌肉组织量减少，收缩力与最大氧气摄取率降低，运动能力亦明显下降。
5、生活质量及心理状态
成人GHD者常伴有抑郁，情绪低落、不稳定，自我控制能力差，焦虑、社会孤立感等。患者记忆力减退，易疲劳，睡眠差。多数对GHD者的心理状态及生活质量的评估显示了上述结果。但成人GHD大都伴有垂体功能减退致多种激素缺乏，这种生活质量的低下是否与GHD明确相关是近年研究的重点之一，如McMillan 等采用诺丁汉健康特征评分(Nottingham Health Profile，NHP)及心理总体幸福感量表 (Psychological General Well-Being，PGWB)评估21例GH替代治疗的成人GHD患者生活质量和心理状态。其中，NHP分值越高，表示生活质量状况越差，PGWB指数越高，则代表心理总体水平越佳。研究显示，12例中断治疗3个月者NHP评分高于9例继续治疗组，而PGWB指数下降，表现出明显的活力下降、易疲惫，情绪低落及不稳定。说明患者生活质量下降与GHD密切相关。
三、实验室检查
1、激发试验
胰岛素低血糖-GH刺激试验（ITT）是最早用于评价垂体GH分泌功能的试验，也是公认的成人GHD诊断金标准。一般认为，刺激后GH分泌峰值＜5ug/L即存在GHD，严重者＜3ug/L。其他激发试验包括：精氨酸、左旋多巴、胰高血糖素、心得安及可乐定激发试验，以精氨酸激发试验应用较多。由于重度肥胖者可能对ITT及以上激发试验均不敏感，Cordido等提出，生长激素释放激素联合生长激素释放肽-6（一种人工合成的GH促分泌素）-GH刺激试验可作为ITT的补充试验，有助于鉴别诊断肥胖与GHD。
2、IGF-1与IGF结合蛋白-3（IGFBP-3）
IGF-1半衰期较稳定，含量受GH调控，可作为反映GH分泌的观察指标。但其水平受年龄等因素影响，小于40岁者较可靠，老年患者IGF-1水平则不能真实反映GH的分泌状况。IGF结合蛋白-3（IGFBP-3）作为IGF-1的主要载体，也能间接反映GH水平。由于敏感性低及个体差异较大，血IGF-1及IGFBP-3降低仅提示可能存在GHD，确诊还需施行GH兴奋试验。
四、诊断
成人GHD诊断目前尚无统一标准，主要依靠临床特征及实验室检查，并需要通过影像学检查除外下丘脑和垂体部位的肿瘤。鉴于GH是垂体病变最易累及的激素，有学者认为：对于同时伴有2种以上垂体激素下降的GHD病人只需1次激发试验即可确诊；而先天的单一性GHD诊断需做2次激发试验[8]。而对于垂体疾病伴肥胖的GHD患者及60岁以上老年个体的诊断方法还有待进一步完善。
五、生长激素替代治疗
1、适应症
GH替代是治疗GHD最理想的方法。自1985年以来，rhGH已广泛用于临床。目前认为，rhGH替代治疗的绝对适应症包括原发性和严重的成人GHD患者，而对于垂体功能减退伴多种激素缺乏和年龄增加引起GH下降的部分性GHD患者，替代治疗的作用还有争议。虽然目前尚无证据表明GH替代治疗能降低垂体功能减退伴GHD患者的死亡率，但先天性单一GH缺乏的未治疗患者的平均寿命则明显缩短。
2、治疗剂量
rhGH替代治疗的剂量因人而异，推荐从小剂量0.15－0.30mg/d开始，根据治疗反应调整。维持剂量一般不超过1mg/d，并应综合考虑治疗效果、副作用与费用。对于60岁以上的老年人，小剂量rhGH维持治疗大多可达理想效果。
3、治疗效果
（1）身体组分：资料显示使用rhGH替代治疗6个月患者肌肉量增加2－5.5kg、体脂量减少4－6kg，中心型肥胖得到改善。血浆容量、红细胞数量及体液总量在更短的疗程内即明显增加。儿童期发病和成人GHD患者上述结果相近。但Attanasio等研究替代治疗3年的患者，发现成人发病的女性患者体脂量减少并不明显；而肌肉量增加则与年龄相关，年轻患者增加更显著，而＞60岁的老年者无明显变化。
（2）骨代谢：rhGH治疗后骨转换增强，多数资料显示骨形成指标短期明显增高，但随着疗程的延长而逐渐降低并恢复至基线水平；另一些研究则提示，骨形成指标长期治疗后仍然增高。BMD的变化则受到疗程、年龄、性别、治疗前骨量状况等多种因素影响。对照试验显示，短期（＜6个月）的替代治疗BMD无明显变化，18－24个月的替代治疗能明显提高男性成人GHD患者腰椎脊及股骨颈BMD，更长的疗程则能提高患者的骨强度和骨重塑。至于替代治疗对GHD骨质疏松症及骨折发生率的影响，目前尚无报道。
（3）心血管系统：rhGH替代治疗能增加心室肌肉组织及心输出量，提高心率，降低外周动脉阻力。Maison等对比了468例成人GHD患者治疗前后心脏生理形态和功能的变化，结果发现，患者左心室肌肉组织、室间隔厚度、左心室腔舒张末期直径及每搏输出量明显增高。但亦有研究显示，小剂量18个月的替代治疗后心室舒张功能无明显变化。由于约40％的GHD患者伴有心室舒张功能失调，因此，替代治疗对心血管系统的长期影响还待深入研究。
（4）运动能力：GH能增加患者心输出量，提高肌肉组织量及收缩能力，增高肌细胞最大氧气摄取率，从而使运动能力增强。短期替代治疗能明显提高肌肉力量，长期治疗则可恢复正常。如成人GHD患者替代治疗5年，伸、屈膝肌群的等长及等张力量恢复正常；手肌群的握力明显增强。这种力量的恢复与提高可能主要得益于肌肉组织量的增长，而非肌肉组织内在功能的改变。
（5）代谢：替代治疗能增加患者静息能耗、蛋白质合成，降低总胆固醇、甘油三酯及LDL，升高HDL。rhGH替代治疗还可以预防与年龄相关的胰岛素敏感性降低：11例成人GHD患者替代治疗7年后，LDL明显降低，HDL升高，胰岛素敏感性指标明显增加。当然，治疗初期可能出现胰岛素抵抗和糖耐量异常，这与GH促进脂肪组织分解、游离脂肪酸增多有关。随着治疗时间的延长，上述作用逐渐消失。如果患者同时服用降血脂药物（如烟酸类），则可进一步增加胰岛素的敏感性。也有文献显示，rhGH替代治疗能明显纠正内皮细胞功能紊乱，改善大动脉硬化程度。
（6）心理状态和生活质量：小剂量rhGH替代治疗6个月即能明显提高患者的生活满意度、自我控制及活动能力。研究发现，成人GHD患者接受替代治疗后脑脊液内多巴胺代谢产物O-甲基香草酸含量明显减少，β内腓肽免疫活性增加，提示rhGH可能通过影响中枢神经递质的代谢而改善生活质量及心理状态，但更可能是由于身体组分恢复正常及活动能力增加所致。Malik等调查了120例接受长期替代治疗患者的生活质量，发现NHP评分等8项指标仍明显差于正常对照组。因此，除替代治疗外，成人GHD还应综合心理治疗及运动锻炼等以全面改善病人的生活质量。
4、疗效评估
IGF-1是评价rhGH替代治疗效果的最客观指标。定期测定IGF-1不仅能了解替代治疗效果，还能防止GH及IGF-1水平过高引起的副作用。临床工作中，应使IGF-1维持在同年龄同性别人群的正常范围内。
5、副作用及安全性
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